Alla fine del III secolo d.C. l'imperatore Diocleziano decise di dividere il già vasto impero romano in quattro parti, dando avvio alla cosiddetta tetrarchia. Uno di questi regni aveva come capitale Mediolanum, fino ad allora tranquilla città di provincia.
L'improvvisa elevazione a capitale segnò una veloce accelerata nella vita della città, che si trovò investita dall'arrivo della corte imperiale, che necessitava di spazi adeguati. Imperatore era Massimiano, oggi immortalato in un busto conservato al Museo Archeologico di Corso Magenta.
La zona prescelta fu la parte occidentale di Milano, tra le antiche Porta Vercellina e Porta Ticinese e le vie Torino, Santa Maria alla Porta e Santa Maria Fulcorina, là dove in epoca precedente erano esistite ricche domus. Si trattava di una area molto vasta, un vero e proprio quartiere, come ricorda nelle sue lettere Ambrogio, dove fu
costruito il complesso del palazzo imperiale.
Si potrebbe definire un quartiere polifunzionale più che un edificio unitario, dato che comprendeva settori di rappresentanza, altri residenziali, era dotato di terme private, di cortili e porticati. La conoscenza del palazzo è data sia dalle testimonianze letterarie che dagli scavi archeologici. Autori del tempo come Claudio Mamertino, Ausonio raccontano la bellezza di Milano, del suo palazzo, e il suo alto valore simbolico rimase anche dopo la caduta dell'impero romano: vi soggiornò Attila, re degli Unni, e il re longobardo Agilulfo vi pose la propria dimora.
Solo a partire dal X secolo si perse memoria della reale ubicazione del complesso, che rimase però nella toponomastica, con nomi quali "contrada di S.Giorgio al palazzo" e "chiesa di S.Alessandrino a palazzo". Di tanto in tanto gli scavi archeologici portavano alla luce strutture riconducibili al palazzo, ma di difficile interpretazione, come le fondazioni in Piazza Mentana. Oggi a vista sono conservati in via Brisa i resti di alcuni ambienti absidati, disposti intorno a un ambiente centrale con colonnato interno, dotati di strutture di riscaldamento, quasi sicuramente pertinenti ad una zona di rappresentanza del palazzo.